"Santa Maria" yra supaprastintas, vidutinio sudėtingumo euro žaidimas, kuriame kiekvienas žaidėjas įkuria ir plėtoja koloniją. Žaidimas turi kauliukų traukimo ir strateginio variklio kūrimo elementų. Žaidime mažai sėkmės ir nėra tiesioginio destruktyvaus žaidėjų konflikto; visi komponentai nepriklauso nuo kalbos.
Žaidime plečiate savo koloniją dėdami daugiakampius su pastatais ant kolonijos lentos. Pastatams aktyvuoti naudojami kauliukai (vaizduojantys migruojančius darbininkus); kiekvienas kauliukas aktyvuoja visą kolonijos pastatų eilę arba stulpelį. Pastatai aktyvuojami eilės tvarka (iš kairės į dešinę / iš viršaus į apačią), tada kauliukas dedamas ant paskutinio aktyvuoto pastato, kad užblokuotų šią erdvę. Todėl labai svarbu, kur kolonijoje pastatysite naujus pastatus ir kokia tvarka naudosite kauliukus.
Žaidimo eigoje gaminsite išteklius, formuosite laivybos kelius, siųsite konkistadorus ir gerinsite savo religinę galią, samdydami vienuolius. Kai įdarbinate vienuolį, turite nuspręsti, ar jis taps mokslininku (suteikia nuolatinį specialų gebėjimą), misionieriumi (iš karto gauna premiją), ar vyskupu (galimi žaidimo pabaigos taškai). Laimi žaidėjas, kuris po trijų raundų sukaupia daugiausia laimės. Galimi specialistai, žaidimo pabaigos premijos ir pastatai kiekvienoje partijoje skiriasi, todėl žaidimą galima peržaisti beveik be galo.